Le nuove frontiere della ricerca

di Letizia Lombardini, responsabile Area Trapianti Cellule Staminali Emopoietiche del CNT Negli ultimi anni la comunità scientifica si è concentrata sulla possibilità di sfruttare alcune caratteristiche biologiche di tessuti e cellule per trattare patologie orfane di una terapia farmacologica specifica. Sono state così delineate le basi per nuove strategie terapeutiche. Spesso i trattamenti di patologie caratterizzate da un danno d’organo oppure di funzione si limitano a cure palliative o di sostegno, senza che i procedimenti terapeutici adottati siano in grado d’incidere realmente sull’evoluzione della malattia di base. Questo aspetto assume criticità ancora più rilevanti se si considera che il sensibile invecchiamento della popolazione pone serie problematiche in relazione all’aumento di patologie croniche degenerative, per le quali non esistono terapie efficaci. Per questi motivi la ricerca si è sempre più dedicata allo studio delle caratteristiche biologiche dei tessuti e delle cellule che li compongono, mettendo in luce proprietà fino a oggi non note e gettando così le basi della cosiddetta medicina cellulare o rigenerativa. Il potenziale biologico rigenerativo e differenziativo delle cellule staminali, embrionali e adulte ha aperto lo scenario a nuovi trattamenti terapeutici, che pur ponendo problematiche di tipo etico - per quanto riguarda le cellule embrionali - e di applicazione clinica, ha permesso di scrivere un nuovo capitolo della medicina moderna. “Le cellule del donatore svolgono anche un’azione terapeutica” Sostituire, rigenerare, ringiovanire La finalità della medicina cellulare o rigenerativa è legata alla possibilità di sostituire, rigenerare o ringiovanire cellule oppure tessuti danneggiati o mal funzionanti. Questi tre fenomeni, definiti da alcuni autori come il paradigma delle 3R (in inglese Replacement, Regeneration, Rejuvenation), sovrapponibili spesso nella pratica clinica, rappresentano una delle nuove frontiere della ricerca scientifica. Uno dei primi traguardi raggiunti nel nuovo panorama terapeutico è senza dubbio rappresentato dalla possibilità di utilizzare cellule o tessuti provenienti da un donatore, al fine di ristabilire la funzione di un tessuto oppure di un organo danneggiato. Questo tipo di medicina ha come obiettivo la messa a punto di protocolli terapeutici per la ricostruzione e/o la rigenerazione di tessuti, avvalendosi del trapianto di cellule staminali e/o di biomateriali. Tale trattamento si basa sulla possibilità di impiantare cellule progenitrici, provenienti da un donatore, nell’organo o nel tessuto del ricevente al fine di ristabilire de novo la funzione danneggiata. Questa strategia ripristina una funzione attraverso il rinnovamento del pool di cellule progenitrici a partire da cellule staminali allogeniche (cioè provenienti da un soggetto diverso dal paziente stesso). Un esempio di tale meccanismo è osservabile nel sistema emopoietico, in cui le cellule staminali provenienti da donatore una volta infuse nel paziente - attraverso processi di autorinnovamento e differenziazione - danno origine a una progenie di cellule figlie, da cui si sviluppano tutti gli elementi corpuscolati del sangue circolante: globuli bianchi, globuli rossi e piastrine. Il fenomeno viene sfruttato nel trapianto di cellule staminali emopoietiche, che rappresenta attualmente una procedura largamente impiegata nella terapia di numerose patologie del sangue e di molte altre malattie. Al paziente, precedentemente sottoposto a chemio e/o radioterapia (un trattamento che ha lo scopo di distruggere le cellule malate presenti nel midollo osseo), vengono infuse le cellule staminali emopoietiche prelevate da donatore, che una volta giunte nel midollo osseo lo ripopolano andando a sostituire le cellule distrutte. È chiaro che uno dei limiti della procedura è legato alla possibilità di reperire un donatore compatibile (la cui ricerca viene effettuata inizialmente nell’ambito familiare), con una probabilità di identificarlo compresa tra il 25% e il 30%, e successivamente nel Registro nazionale prima (presso l’Ospedale Galliera di Genova, come noto, quasi 400.000 donatori adulti e oltre 18.000 unità di sangue cordonale) e nella banca internazionale dei donatori di midollo osseo poi (attraverso questa sono disponibili oltre 13.000.000 di donatori, tra adulti e unità di sangue cordonale). Fondamentale azione terapeutica Le cellule staminali emopoietiche del donatore utilizzate in tale tipo di trattamento terapeutico non hanno solo il ruolo di sostituire e ricostituire il tessuto midollare distrutto, ma svolgono un’azione terapeutica fondamentale nel controllo di un’eventuale ricomparsa della malattia di base dopo il trapianto. Cellule del sistema immunitario del donatore, presenti nelle cellule infuse al paziente, possono infatti riconoscere e distruggere eventuali cellule malate rimaste dopo la chemio e/o radioterapia. Questo fenomeno, chiamato reazione del trapianto verso la leucemia o tumore (GVL o GVT, graft versus leukemia o graft versus tumor), dev’essere considerato una vera e propria forma di terapia cellulare (immunoterapia adottiva), dal momento che vengono sfruttate le capacità del sistema immunitario del donatore di riconoscere come ‘diverse’ le cellule malate del paziente e distruggerle. Un altro aspetto importante di queste nuove frontiere della ricerca è rappresentato dalla scoperta che cellule e tessuti possono andare incontro a processi rigenerativi e a fenomeni di autorinnovamento a partire da cellule staminali presenti negli stessi tessuti. La scoperta che cellule staminali sono presenti anche in tessuti adulti, come il tessuto muscolare e il tessuto nervoso, ha infatti aperto nuove prospettive per lo sviluppo di strategie terapeutiche finalizzate al trattamento di malattie degenerative attualmente incurabili. La prima descrizione di rigenerazione dei tessuti risale addirittura alla mitologia greca, nella quale un titano, Prometeo, viene punito da Zeus per aver rubato dal Monte Olimpo il fuoco sacro agli dei e donato all’umanità. Il mito descrive un avvoltoio che si nutre del fegato di Prometeo, il cui supplizio prosegue all’infinito dato che il suo fegato si rigenera ogni giorno. Questa capacità rigenerativa è descritta nella pratica medica in vari settori ed è particolarmente evidente nei giovani, rispetto a soggetti più anziani, nei quali tali processi, anche se presenti, risultano più lenti. Il processo di autoriparazione e di rigenerazione è alla base del mantenimento delle fisiologiche funzioni dei tessuti e permette, attraverso un meccanismo naturale di riciclaggio, di sostituire cellule vecchie con cellule figlie più giovani. Cellule figlie possono anche derivare dalla riattivazione del ciclo cellulare all’interno di alcuni tipi di cellule più mature rispetto alle cellule staminali in risposta a stress fisiopatologici, anche se tuttavia, nella maggior parte dei tessuti questo fenomeno è limitato. Inoltre, in seguito ad un danno acuto massivo, come l’infarto miocardico, questo tipo di strategia di riparazione può essere non sufficiente. Queste scoperte hanno permesso di mettere a punto alcune strategie terapeutiche che sfruttano da una parte le capacità rigenerative delle cellule staminali del paziente, in vivo o in laboratorio, e dall’altra la possibilità di trapiantare cellule e tessuti manipolati prelevati da un donatore. Alcuni trattamenti sono ormai diffusamente utilizzati e considerati consolidati come l’uso di condrociti (cellule che costituiscono la cartilagine delle articolazioni) provenienti dal paziente stesso (autologhi) coltivati ed espansi in laboratorio per il trattamento di patologie degenerative della cartilagine, l’innesto di cute o di cornea ingegnerizzata provenienti da un donatore, utilizzati rispettivamente per la terapia delle ustioni e di determinate lesioni oculari. “La gente deve conoscere le potenzialità reali delle terapie” Le fabbriche delle cellule  Altre applicazioni sono attualmente allo studio dei ricercatori, come ad esempio l’uso di cellule staminali per il trattamento di malattie degenerative del sistema nervoso, dell’infarto del miocardio o la ricostituzione di parti ossee per difetti congeniti o traumi. Un’altra importante scoperta di questi ultimi anni deriva da studi condotti da diversi gruppi di ricercatori che hanno osservato come cellule staminali isolate da vari organi e tessuti, poste in particolari condizioni, siano in grado di assumere caratteristiche e proprietà diverse da quelle originali. Esperimenti di laboratorio hanno permesso, ad esempio, di ottenere cellule con caratteristiche simili a quelle dei tessuti muscolari o nervosi, a partire da cellule staminali emopoietiche prelevate dal midollo osseo. Questa caratteristica, comunemente definita plasticità, permetterebbe di ricostituire tessuti oppure organi danneggiati a partire da cellule diverse da quelle che hanno subito il danno. Per ottenere tali cellule, spesso sono necessarie manipolazioni in laboratorio, che comportano trasformazioni delle caratteri- “Le cellule del donatore svolgono anche un’azione terapeutica” 12 oplrtorgeetti Ieri la leucemia e il trapianto , oggi la maternità Quando si sente parlare di una malattia grave, si pensa sempre che questa non possa colpire te. Si è proprio così e quando mi sono ritrovata con una diagnosi di leucemia, mi sono domandata perché fosse capitato a me. Tutte le mattine, al mio risveglio, mi domandavo - sempre - se fossi stata preda di un incubo o se quanto stavo vivendo rappresentasse la mia realtà. E - sempre - dopo pochi secondi mi rendevo conto che purtroppo era tutto reale. Ero una ragazzina di quattordici anni, che lottava tra la vita e la morte. Angoscia, pensieri terribili e, nonostante la mia giovane età, piena consapevolezza di quello che mi stava accadendo. Non riuscivo a parlare con nessuno della mia malattia, delle mie paure, dei miei incubi in cui mi si annunciava sempre la morte. Dopo due cicli di chemioterapia, nel 1989 mi sono sottoposta al trapianto di midollo osseo: due mesi di camera sterile, una sorta di prigione in cui le visite degli esterni erano forzatamente limitate… per cui mi ritrovavo quasi tutta la giornata sola, a tu per tu con la mia malattia. Ma ogni giorno in più era una piccola conquista e oggi, che sono guarita, di quel periodo ho un ricordo che raramente mi capita di raccontare. Eppure ricordo tutto: sorrisi ricevuti, parole e sensazioni provate. Ho sempre vissuto consapevole di non poter avere figli e, a dire la verità, inizialmente la cosa non mi sembrava un problema. Lo è diventato quando sono guarita: sognavo di avere il pancione e di partorire, ma sapevo benissimo che non avrei mai dato alla luce un figlio. Poi, come una bella favola in cui tutto finisce bene, a un certo punto il mio corpo ha cominciato a modificarsi: la mia pancia e la mia bambina erano reali! Una gioia immensa, assaporata solo per un breve istante, in quanto la bimba dentro di me era piccina e non riusciva a crescere bene. Mi domandavo perché tutto questo fosse capitato nuovamente a me… Ma i medici dicevano che la piccola era una bambina forte e in lei c’era tanta voglia di vivere. Ho cominciato a credere in lei, allora, e il 29 maggio di quest’anno è venuta alla luce Elisa: meno di due chilogrammi, così piccola da poterla tenere tranquillamente in una mano, bellissima per la sua mamma e per il suo papà ma, soprattutto, sana. Oggi Elisa ha poco più di cinque mesi. Quando la guardo e penso a tutta la mia storia mi commuovo. Elisa è un dono ricevuto dal Cielo! Ringrazio mio fratello, che è stato il mio donatore di midollo osseo, e tutti i medici che mi hanno seguita durante la malattia e la gravidanza: se Elisa è tra noi, lo devo soprattutto a loro. Barbara Saraceno stiche biologiche e funzionali di partenza delle cellule stesse (per questo motivo definite estensive) e devono essere effettuate in strutture con particolari caratteristiche ambientali - denominate cell factories o fabbriche di cellule - e da personale adeguatamente formato. In Italia queste fabbriche, il cui numero è in continuo aumento, sono dislocate per la maggior parte in strutture pubbliche operanti nell’ambito della ricerca. In molte strutture sono in corso le procedure di autorizzazione da parte delle autorità competenti (Regioni, AIFA e Centro Nazionale Trapianti) secondo le recenti normative europee: questo delicato settore, infatti, è stato recentemente regolato a livello europeo con uno specifico regolamento sulle cosiddette terapie avanzate. Tali procedure sono ancora del tutto sperimentali e non vi è ancora un accordo tra i vari autori sulla spiegazione di diversi fenomeni, ma soprattutto sappiamo nulla riguardo alle applicazioni cliniche e alle conseguenze che l’impianto delle cellule manipolate può generare. È naturale che dovrà essere definita una serie di aspetti essenziali, dai criteri di accesso a questi tipi di trattamento fino alla realizzazione di una rete terapeutica, per la condivisione di linee guida e di verifica sulla qualità dei centri che svolgono questo tipo di attività. È anche opportuno che venga effettuata una corretta informazione ai cittadini, in grado di descrivere le reali potenzialità dei trattamenti, senza però creare aspettative che potrebbero essere disattese dai risultati scientifici. La nuova realtà che oggi stiamo vivendo e l’introduzione di innovazioni tecnico-scientifiche sono i cardini per concretizzare in un futuro non lontano la possibilità di superare ostacoli fino a oggi insormontabili. E lo sforzo compiuto per il raggiungimento di tali risultati potrà essere la soluzione terapeutica per tutti quei pazienti che confidano nella scienza medica per sperare di continuare ad avere aspettative di vita.